Eine prospektive Studie von 67 Serum Immun- und Entzündungsmarker und Risiko des Non-Hodgkin-Lymphom,

Eine prospektive Studie von 67 Serum Immun- und Entzündungsmarker und Risiko des Non-Hodgkin-Lymphom,

Eine prospektive Studie von 67 Serum Immun- und Entzündungsmarker und Risiko des Non-Hodgkin-Lymphom,

Die wichtigsten Punkte

Erhöhte Spiegel von BCA-1, sTNFR2 und sVEGFR2 sind mit einem erhöhten Risiko für NHL mehrere Jahre nach der Blutentnahme verbunden.

Abstrakt

Obwohl schwere Immundysregulation ist ein etablierter Risikofaktor für Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), ist die Bedeutung der subklinischen immunologischer Effekte unklar. Wir verglichen Basisserumspiegel von 67 Immun- und Entzündungsmarker zwischen 301 Patienten mit NHL 5 Jahre nach der Blutentnahme diagnostiziert und 301 Kontroll-Patienten innerhalb der Prostata, Lunge, Dickdarm- und Eierstockkrebs-Screening-Studie. Wir beobachteten Assoziationen mit NHL für erhöhten B-Zell-anziehende Chemokin 1 (BCA-1; vierte Quartil vs zuerst: Odds Ratio [OR], 2,7; 95% Konfidenzintervall [CI], 1,7-4,2; PTrend = 1,0 × 10 -6), löslichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor 2 (sTNFR2; OR, 3.4; 95% CI, 2,0 bis 5,8; PTrend = 1,1 × 10 -6) und lösliche vascular endothelial growth factor receptor 2 (sVEGFR2; OR, 2.3; 95% CI, 1,4 bis 3,9; PTrend = 0,0005), die nach Bonferroni-Korrektur, gleichzeitige Modellanpassung und Beschränkung auf Fälle signifikant blieben diagnostiziert 8 bis 13 Jahre nach der Blutentnahme. Verbände mit anderen Markern beobachtet wurden, obwohl keine mit NHL nach der Einstellung für BCA-1, sTNFR2 und sVEGFR2 assoziiert blieb. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass zirkulierende BCA-1, sTNFR2 und sVEGFR2 mit NHL Risiko verbunden sind und im Vorfeld der Diagnose. Weitere Forschung ist notwendig, um diese Ergebnisse zu replizieren und die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen aufzuklären.

Einführung

Die Studien von zirkulierenden Immunmarkern und das Risiko für NHL durchgeführt bisher in Bezug auf die Stichprobengröße (EPIC-Italien, NYU-WHS) oder die Anzahl der ausgewerteten Analyten (PLCO, WHI) beschränkt wurden. Um im weiteren Sinne die Auswirkungen verschiedener immunologischer und andere Mechanismen auf NHL Risiko zu untersuchen, führten wir eine neue eingebettete Fall-Kontroll-Studie in PLCO Assoziationen mit prädiagnostischen Serumspiegel von 67 Immun- und Entzündungsmarkern zu untersuchen.

Materialen und Methoden

Studiendesign

Labormethoden

statistische Analyse

Statistische Tests wurden 2-seitig an einer α = 0,05. Allerdings haben wir angewandt auch eine Bonferroni-Korrektur α von 0,00075 bis P Werte von den Tests der Verband in allen 67 Markern (Tests für Trend mit ≥50% der Messungen über der untere Nachweisgrenze für Marker, Tests nachweisbar vs nondetetectable für Marker mit lt; 50% der Messungen über der untere Nachweisgrenze), um die Familie weise Fehlerrate zu steuern.

Ergebnisse

P Werte von den Tests der Verband in allen 67 Immun- und Entzündungsmarker in Abbildung 1. Die Serumspiegel von BCA-1, sTNFR2, TNF-α und lösliche vaskuläre endotheliale Rezeptor 2 (sVEGFR2) wurden bei einer Bonferroni korrigierten α mit NHL assoziiert zusammengefasst von 0,00075, während 16 (IL-16), Interleukin, TNF-verwandten Apoptose induzieren Ligand (TRAIL) und Amylin wurden mit einem Risiko verbunden an P lt; .05. Detailliertere Ergebnisse für diese 7 Marker in Tabelle 2 (siehe zusätzliche Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der Ergebnisse für alle Marker) angezeigt werden. Fälle hatten höhere Serumspiegel von BCA-1 (vierte Quartil vs zuerst: OR 2,7; 95% CI, 1,7 bis 4,2; PTrend = 1,0 × 10 -6), sTNFR2 (OR 3,4; 95% CI, 2,0 bis 5,8; PTrend = 1,1 × 10 -6), TNF-α (OR, 1.8; 95% CI, 1,1 bis 2,9; PTrend = 0,0004), sVEGFR2 (OR 2,3; 95% CI, 1,4 bis 3,9; PTrend = 0,0005), IL-16 (OR 2,1; 95% CI, 1,3 bis 3,3; PTrend = 0,006), TRAIL (1,6, 1,0 bis 2,5; PTrend = 0,009) und Amylin (nachweisbar vs lt; Untere Nachweisgrenze: OR 1,5, 95% CI 1,0-2,1; P = .04) Im Vergleich mit den Kontrollen. Diese Verbände nicht wesentlich mit Modellanpassung für Raucherstatus ändern, Aspirin Frequenz, Ibuprofen Frequenz oder BMI (Ergebnisse nicht gezeigt). Für alle 7 Marker, diagnostiziert die Verbände mit NHL-Fälle 8 Jahre oder länger seit der Blutentnahme waren vergleichbar oder stärker als die für Fälle beobachtet diagnostiziert zwischen 5 und 7 Jahre postcollection (Tabelle 2). Wir nicht beobachten Hinweise auf eine Interaktion mit Geschlecht, Alter bei Studienbeginn, Raucherstatus, Aspirin, Ibuprofen Verwendung oder BMI (Ergebnisse nicht gezeigt).

Die Serumspiegel der 7 Marker mit NHL verbunden waren schwach miteinander unter Kontrollen korreliert mit Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten im Bereich von 0,03 (dichotomisiert Amylin und sTNFR2) auf 0,37 (sTNFR2 und TNF-α). Wenn wir gleichzeitig die vier Marker modelliert, die signifikant mit NHL nach Bonferroni-Korrektur verbunden waren, die Verbände für BCA-1, sTNFR2 und sVEGFR2 wurden abgeschwächt (RUP für das vierte Quartil vs ersten 1,9, 2,3 und 1,9 beziehungsweise), blieb aber statistisch signifikant (PTrend = 0,0007 für BCA-1 und sTNFR2, PTrend = .04 Für sVEGFR2), während TNF- α wurde nicht mehr mit NHL (OR 1,0; PTrend = 0,63). Konzentrationen von IL-16, TRAIL und Amylin wurden auch nicht mehr im Zusammenhang mit NHL nach der Einstellung für BCA-1, sTNFR2 und sVEGFR2 (Ergebnisse nicht gezeigt).

In Tabelle 3 sind Assoziationen zwischen dichotomisiert Ebenen der 7 Marker und Risiken für die gemeinsame NHL-Subtypen. Die Markierungs Verbände haben im Allgemeinen nicht über Subtypen variieren, obwohl Verbände mit DLBCL und FL, aber nicht CLL / SLL, für über mittlere Ebenen der BCA-1 beobachtet wurden, und TNF-α (PHomogenität = .03 Und 0,008, respectively). Subtype spezifische Ergebnisse für alle 67 Immunmarker sind in ergänzenden Tabelle 3 zusammengefasst; Einige zusätzliche Marker signifikant mit DLBCL (CXCL9-MIG, CCL19-MIP3B, IL-17, IL-33 und sCD40L) und CLL (SCF und TGF-α) zugeordnet ist.

Verbände mit ausgewählten NHL-Subtypen für Baseline-Serumkonzentrationen von BCA-1, sTNFR2, sVEGFR2, IL-16, TRAIL und Amylin

Diskussion

Unsere Studie ist unseres Wissens die erste Gründung einer Assoziation zwischen erhöhten zirkulierenden sVEGFR2 und zukünftigen NHL Risiko zu berichten. Die biologische Funktion von sVEGFR2 ist unklar, obwohl es eine Rolle bei der endothelialen Zellproliferation und vaskuläre Permeabilität zu spielen scheint. 23 Diese löslichen Marker kann VEGF binden und als VEGF-Inhibitor wirken kann, obwohl es eine schwächere Bindungsaffinität als sVEGFR1 besitzt. 23 Rekombinante sVEGFR2 wurde antiangiogene Wirkung in Tiermodellen zu zeigen berichtet. 24 Umlaufebenen sVEGFR2 berichtet unter Individuen mit akuter Leukämie, Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom und niedriger bei Patienten mit Magenkrebs und systemischer Lupus erythematosus werden erhöht. 25 Experimentelle Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Niveau dieses Markers auch invers mit Tumorprogression assoziiert sein kann. jedoch 26 ⇓ -28 Wir nehmen zur Kenntnis, dass die erhöhten Mengen an prädiagnostischen sVEGFR2 unter Fälle vs Kontrollen und die Konsistenz der NHL Vereinigung von Periode zu Periode Follow-up von der Blutentnahme zu Fall Diagnose sprechen gegen eine Krankheit induzierte Wirkung.

Unsere Studie hat mehrere Stärken. Es ist unseres Wissens weitesten Untersuchung von Immunmarkern und NHL Risiko bisher durchgeführt, wobei 67 Analyten ausgewertet. Die Studie der zukünftige Gestaltung und Beschränkung auf Fälle, mindestens 5 Jahre nach der Blutentnahme diagnostiziert minimiert das Potenzial für Verbände als Folge der Krankheit induzierten Effekte entstehen. Wie gut, die standardisierte Blutentnahme und Verarbeitung Protokoll in der PLCO Versuch eingesetzt, die angegeben, dass Blutproben zentrifugiert, verarbeitet und innerhalb von 2 Stunden nach der Blutentnahme gefroren, reduziert das Potential für solche präanalytischen Faktoren Serum Analytniveaus zu beeinflussen.

Abschließend stellt unsere prospektiven Untersuchung von 67 Immunmarkern zusätzliche Beweise, dass erhöhte Serumspiegel von BCA-1 und sTNFR2 mit einem erhöhten Risiko für künftige NHL verbunden sind, so weit wie 8 bis 13 Jahre nach der Blutentnahme. Weitere Forschung, einschließlich Untersuchungen von vererbten Varianten in Genen, die für diese Analyten oder deren Expression beeinflussen, ist notwendig, um die biologischen Mechanismen, die diese Assoziationen zu erläutern; Solche Erkenntnisse können neue Einblicke in Lymphome bieten und mögliche neue therapeutische Ziele. Nun betriebene Untersuchungen Assoziationen mit diesen Analyten spezifisch NHL-Subtypen werden ebenfalls benötigt. Wir beobachteten auch NHL Verbände für mehrere neuartige Marker, insbesondere sVEGFR2, die in anderen Studien rechtfertigen weitere Untersuchungen.

Urheberschaft

Beitrag: M.P.P. führte das Studiendesign und die statistische Analyse und das Manuskript vorbereitet; Q.L. und N. R. dem Studiendesign beigetragen; T.J.K. die Tests im Labor von L.A.P geführt .; RUNDE. Diese Arbeit im Labor überwacht und auf die Auslegung des zugrunde liegenden Physiologie beigetragen; A.K.C. und A. H. beaufsichtigte die Datenformatierung und Qualitätskontrolle der Untersuchungsdaten; J.N.H. R.M.P. und J.H.P. zur statistischen Analyse beigetragen; und alle Autoren zur Verfügung gestellt intellektuellen Input in Vorbereitung des Manuskripts.

Konflikt-of-Interest-Mitteilung: Die Autoren erklären, keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

Anerkennungen

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