AASLD Richtlinien für die Behandlung von chronischer Hepatitis B — Terrault — 2015 — Hepatology — Wiley Online

AASLD Richtlinien für die Behandlung von chronischer Hepatitis B — Terrault — 2015 — Hepatology — Wiley Online

Weltgesundheitsorganisation

Ziele und Leitlinien

Leitprinzipien

Ziele

Leitlinie Entwickler aus der AASLD formuliert, um eine Liste von diskreten Fragen, die Ärzte mit in der täglichen Praxis konfrontiert sind. Diese Fragen waren:

  1. Sollte Erwachsene mit Immun aktiven CHB mit antiviralen Therapie behandelt werden Leber-Komplikationen zu verringern?
  2. Sollte Erwachsene mit immuntolerantes Infektion mit antiviralen Therapie behandelt werden Leber-Komplikationen zu verringern?
  3. Sollte eine antivirale Therapie bei Hepatitis B e-Antigen (HBeAg) -positiven Personen eingestellt werden, die HBeAg-Serokonversion auf Therapie entwickelt haben?
  4. Sollte eine antivirale Therapie bei Menschen mit HBeAg-negativen Infektion mit nachhaltig HBV-DNA-Suppression auf die Therapie abgebrochen werden?
  5. In HBV-monoinfected Personen, hat Entecavir-Therapie, wenn sie auf Tenofovir-Therapie verglichen, haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Nieren und die Gesundheit der Knochen?
  6. Gibt es ein Vorteil, eine zweite antivirale Mittel in Personen mit anhaltenden niedrigen Niveau von Virämie zum Hinzufügen während entweder mit Tenofovir oder Entecavir behandelt?
  7. Sollten Personen mit kompensierter Zirrhose und das niedrige Niveau von Virämie mit antiviralen Mitteln behandelt werden?
  8. Sollten schwangere Frauen, die Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv mit einer hohen Viruslast sind, erhalten eine antivirale Therapie im dritten Trimester perinatale Übertragung von HBV zu verhindern?
  9. Sollten Kinder mit CHB HBeAg-positiver mit antiviralen Therapie behandelt werden Leber-Komplikationen zu verringern?

Zielgruppe

Diese Richtlinie soll in erster Linie für Fachkräfte des Gesundheitswesens für Patienten mit CHB zu kümmern. Darüber hinaus kann diese Richtlinie mit CHB lebenden politischen Entscheidungsträger bei der Optimierung der Betreuung von Personen helfen.

Hintergrund

Bürde der Krankheit

Naturgeschichte in Erwachsene und Kinder

CHB wurde in vier Phasen traditionell charakterisiert (Tabelle 1), was die dynamische Beziehung zwischen der viralen Replikation und der Evolution und dem Host-Immunantwort. Diese Phasen sind von unterschiedlicher Dauer und jede Person, die nicht mit CHB infiziert sind, werden durch alle Phasen entwickeln. Aufgrund der Dynamik des CHB-Infektion, serielle Überwachung der HBV-DNA und Alanin-Aminotransferase (ALT) -Spiegel ist wichtig, die Phase der Infektion zu charakterisieren. Eine einzelne ALT und HBV-DNA-Ebene reichen nicht aus Phase der Infektion zuzuordnen und / oder zur Behandlung benötigen. Bemerkenswert ist, werden einige Personen in der “Grauzonen,” was bedeutet, dass ihre HBV-DNA und ALT-Spiegel in der gleichen Phase nicht fallen. Longitudinal Follow-up von ALT und HBV-DNA-Spiegel und / oder Beurteilung der Leber Histologie kann dazu dienen, die Phase der Infektion zu klären.

  1. Immune tolerante Phase: In diesem hoch replikativen / niedrige Entzündungsphase, HBV-DNA-Spiegel erhöht sind, ALT-Werte sind normal (lt; 19 U / l für Frauen und lt; 30 U / l für Männer) und Biopsien sind ohne Anzeichen einer signifikanten Entzündung oder Fibrose. Die Dauer dieser Phase ist sehr variabel, aber längsten in diejenigen, die perinatal infiziert sind. Mit zunehmendem Alter, gibt es eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Immuntolerante zum HBeAg-positive immun aktive Phase übergeht.
  2. HBeAg-positive Immun-aktive Phase: Erhöhte ALT und HBV-DNA-Spiegel in Verbindung mit Leberschäden, diese Phase zu charakterisieren. Median Manifestationsalter ist 30 Jahre unter den in jungen Jahren infiziert. Das Markenzeichen des Übergangs von der HBeAg-positiven immun aktiven Phasen zu -inactive ist HBeAg-Serokonversion. Die Rate der spontanen Serokonversion von HBeAg zu Antikörper gegen HBeAg (anti-HBe) weniger als 2% pro Jahr bei Kindern jünger als 3 Jahre alt und steigt während der Pubertät und bei Erwachsenen bis 8% und 12% pro Jahr auf.
  3. Inaktive CHB Phase: In dieser Phase Ebenen HBV-DNA sind niedrig oder nicht nachweisbar, ALT-Werte sind normal, und anti-HBe vorhanden ist. Leberhistologie zeigt minimale necroinflammation, aber variable Fibrose reflektieren früheren Leberschädigung während der HBeAg-positive Immun-aktive Phase. Unter Personen, die spontane HBeAg-Serokonversion unterziehen, werden 67% -80% weiterhin in der inaktiven Phase CHB zu bleiben. Etwa 4% -20% der inaktiven Träger eine oder mehrere Umkehrungen zurück zu HBeAg positiv.
  4. HBeAg-negativen Immunreaktivierungsphase: Unter denen, die von HBeAg Serokonversion zu anti-HBe positiv, 10% -30% weiter erhöhten ALT und hohe HBV-DNA-Spiegel haben, und etwa 10% -20% der inaktiven Träger können Reaktivierung von HBV haben Replikation und Exazerbationen der Hepatitis nach Jahren der Ruhe. Die meisten dieser Personen beherbergen HBV-Varianten im Precore oder Kernpromotorregion und der Leber Histologie zeigt necroinflammation und Fibrose. Personen mit HBeAg-negativer CHB tendenziell niedrigere Serum-HBV-DNA-Spiegel haben als solche mit HBeAg-positiver CHB und sind eher eine fluktuierende Kurs zu erleben.

Tabelle 1. Phasen der CHB-Infektion

HBV-Genotyp Anti-HDV-Anti-HCV-Anti-HIV in diejenigen, die nicht einmaligen Screening (im Alter von 13-64) unterzogen haben

Antivirale Therapie

Es gibt sechs therapeutische Mittel für die Behandlung von Erwachsenen mit CHB in den Vereinigten Staaten zugelassen und fünf therapeutische Mittel für die Behandlung von Kindern mit CHB geprüft (Tabelle 4). Nebenwirkungen sind häufiger mit Interferon (IFN) Therapie als mit Nukleos (t) id-Analoga (NAs) Therapie. Insgesamt haben alle nationalen Agenturen ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil in einem breiten Spektrum von Menschen mit CHB, einschließlich solcher mit dekompensierter Zirrhose und Transplantatempfängern. [25] Die aufgeführten Nebenwirkungen in Tabelle 4 für NAs selten sind. Für Personen mit HDV-Koinfektion, ist die einzig wirksame Behandlung mit pegyliertem Interferon (Peg-IFN). Für Personen, die mit HIV-Koinfektion, muss die Behandlung von HBV mit HIV-Therapie gegeben werden aufeinander abgestimmt, dass mehrere HBV Medikamente haben anti-HIV-Aktivität (Tenofovir, Entecavir, Lamivudin und Telbivudin). [26]

Tabelle 4. Genehmigte Antivirale Therapien bei Erwachsenen und Kindern

Verwenden Sie in CHILDRENA

Mögliche Neben Effectsb

Überwachung auf Treatmentb

Die Dosen müssen bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Pro Packungsbeilage.

Peg-IFNα-2a Ist nicht für Kinder mit CHB zugelassen, wird aber für die Behandlung von chronischer Hepatitis C. Provider genehmigt wurden, können mit diesem Medikament für Kinder mit chronischen HBV in Betracht ziehen. Die Dauer der Behandlung bei Erwachsenen ist 48 Wochen.

Entecavir Dosis bei Erwachsenen liegt bei 1 mg täglich, wenn Lamivudin oder Telbivudin erfahren oder dekompensierter Zirrhose.

Entecavir Dosen in Behandlung-naïve Kinder älter als 2 und mindestens 10 kg sind: 0,15 mg (10-11 kg), 0,2 mg (gt; 11-14 kg), 0,25 mg (gt; 14-17 kg), 0,3 mg (gt; 17- 20 kg), 0,35 mg (gt; 20-23 kg), 0,4 mg (gt; 23-26 kg), 0,45 mg (gt; 26-30 kg) und 0,5 mg (gt; 30 kg). Für behandlungserfahrenen Kinder, die älter als 2 und mindestens 10 kg, die Entecavir Dosen: 0,30 mg (10-11 kg), 0,4 mg (gt; 11-14 kg), 0,5 mg (gt; 14-17 kg), 0,6 mg (gt; 17-20 kg), 0,7 mg (gt; 20-23 kg), 0,8 mg (gt; 23-26 kg), 0,9 mg (gt; 26-30 kg) und 1,0 mg (gt; 30 kg).

Abkürzungen: CBC, ein komplettes Blutbild; TSH, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon.

Peg-IFN-2a (Erwachsene) IFN-α-2b (Kinder)

ge; 1 Jahr Dosis: 6 Millionen IE / m 2 TIWc

Grippeähnliche Symptome, Müdigkeit, Stimmungsstörungen, cytopenias, Autoimmunerkrankungen bei Erwachsenen Anorexie und Gewichtsverlust bei Kindern

CBC (monatlich bis alle 3 Monate) TSH (alle 3 Monate) eine klinische Überwachung für Autoimmun-, ischämischen, neuropsychiatrische und infektiöse Komplikationen

ge; 2 Jahre Dosis: 3 mg / kg pro Tag bis maximal 100 mg

Akutes Nierenversagen Fanconi-Syndrom Diabetes insipidus Laktatazidose

Die Kreatinin-Clearance zu Beginn der Studie gefährdet, wenn für Niereninsuffizienz, Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Urin Glukose und Protein mindestens einmal jährlich die Knochendichte Studie zu Beginn der Studie prüfen und während der Behandlung bei Personen mit der Geschichte der Fraktur oder Risiken für Osteopenie Milchsäurespiegel, wenn klinische Sorge

ge; 12 Jahre 300 mg täglich

Nephropathie, Fanconi-Syndrom Osteomalazie Laktatazidose

Die Kreatinin-Clearance zu Beginn der Studie gefährdet, wenn für Niereninsuffizienz, Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Urin Glukose und Protein mindestens einmal jährlich die Knochendichte Studie zu Beginn der Studie prüfen und während der Behandlung bei Personen mit der Geschichte der Fraktur oder Risiken für Osteopenie Milchsäurespiegel, wenn klinische Sorge

Biochemische, serologische, virologische und histologischen Endpunkte werden verwendet, um den Erfolg der Therapie (Tabelle 5) zu beurteilen. Die Bewertung erfolgt auf Dauertherapie (NAs) durchgeführt [27-30] und nach Absetzen der Behandlung (Peg-IFN). [2, 31, 32] Der beste Prädiktor für anhaltende Remission off-Behandlung ist HBsAg Verlust, aber dies wird selten erreicht mit derzeitigen Therapien.

Tabelle 5: Wirksamkeit von Approved Bevorzugte Antivirale Therapien bei Erwachsenen mit Behandlung-Naïve CHB und Immun-Aktiv-Krankheit (Nicht-Head-to-Head Vergleiche)

Zirrhose, Dekompensation, HCC, Tod, HBeAg-Serokonversion, Verlust von HBsAg

Tabelle 7. Die GRADE-Ansatz

1. Bewertung der Qualität der Evidenz

Empfehlungen

1A. Die AASLD empfiehlt eine antivirale Therapie für Erwachsene mit Immunaktiven CHB (HBeAg-negativen oder HBeAg-positiv) das Risiko von Leber-Komplikationen zu verringern .

Qualität / Certainty of Evidence: Moderate

Stärke der Empfehlung: Starke

1B. Die AASLD empfiehlt Peg-IFN, Entecavir oder Tenofovir als Initialtherapie für Erwachsene mit Immunaktiven CHB bevorzugt .

Qualität / Sicher of Evidence: Niedrig

Stärke der Empfehlung: Starke

Technische Bemerkungen

  1. Immune aktive CHB wird durch eine Erhöhung der ALT definiert gt; 2 ULN oder Hinweise auf eine signifikante histologische Krankheit Plus erhöhter HBV-DNA über 2000 IU / ml (HBeAg negativ) oder über 20.000 IU / ml (HBeAg-positiv).
  2. Die ULN für ALT bei gesunden Erwachsenen beträgt 30 U / l für Männer und 19 U / l für Frauen.
  3. Es gibt keine ausreichenden Beweise für oder gegen die Verwendung von ALT Kriterium außer ALT ge; 2 ULN. Die Entscheidung zur Behandlung von Personen mit ALT über dem ULNs, aber lt; 2 ULN, erfordert die Berücksichtigung der Schwere der Lebererkrankung (definiert durch Biopsie oder nicht-invasive Tests). Die Therapie wird für Personen mit Immunaktiven CHB und Zirrhose zu empfehlen, wenn die HBV-DNA gt; 2000 IU / mL, unabhängig von ALT-Ebene.
  4. Weitere Faktoren, die in der Entscheidung Personen mit Immunaktiven CHB zu behandeln, aber ALT lt; 2 ULN und HBV-DNA unter Schwellenwerte:
    • Alter: Höheres Alter (gt; 40 Jahre) wird mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer signifikanten histologischen Erkrankung assoziiert.
    • Familiengeschichte von HCC
    • Vorherige Behandlung Geschichte:
      • — Die serologische Vorteile von Peg-IFN (HBeAg und HBsAg-Verlust) Monate bis Jahre nach Absetzen der Therapie auftreten können (verzögert).
      • — Zurück NA Exposition ist ein Risiko für Arzneimittelresistenz
      • Das Vorhandensein von extrahepatischen Manifestationen: Die Indikation zur Behandlung unabhängig von der Leberkrankheit Schwere
      • Ebene der HBV-DNA sollte mit immunaktiven Krankheit kompatibel sein und die Cutoffs empfohlen sollte als ausreichend, aber nicht absolut, Voraussetzung für die Behandlung betrachtet werden.
      • Head-to-Head-Vergleiche von antivirale Therapien versagen Überlegenheit einer Therapie gegenüber einer anderen zu zeigen, bei der Erreichung Risikoreduktion in Leber-Komplikationen. Allerdings Peg-IFN bei der Empfehlung, Tenofovir und Entecavir als bevorzugte Therapien, der wichtigste Faktor betrachtet war der Mangel an Widerstand mit langfristigen Einsatz. Patientenspezifische Faktoren, die bei der Wahl zwischen Peg-IFN, Entecavir und Tenofovir berücksichtigt werden müssen sind:
        • Der Wunsch nach Finite-Therapie (siehe unten)
        • Erwarteter Verträglichkeit der Behandlung Nebenwirkungen (Tabelle 4).
        • Komorbiditäten: Peg-IFN ist kontraindiziert bei Personen mit Autoimmunerkrankung, unkontrollierte psychiatrische Erkrankungen, cytopenias, schweren Herzerkrankungen, unkontrollierten Anfällen und einer dekompensierten Zirrhose.
        • Vorgeschichte von Lamivudin-Resistenz (Entecavir wird in dieser Einstellung nicht bevorzugt).
        • Familienplanung: Eine endliche Therapie mit Peg-IFN vor der Schwangerschaft oder der Verwendung von oralen antivirale, die sicher in der Schwangerschaft am besten ist (Tabelle 4).
        • HBV-Genotyp: A und B-Genotypen sind eher HBeAg und HBsAg Verlust mit PEG-IFN zu erreichen, als nicht-A / B-Genotypen.
        • Kosten für Medikamente.
        • Peg-IFN ist über nicht-pegyliertem Formen der Einfachheit halber bevorzugt.
        • Für Personen mit Peg-IFN behandelt wird 48 Wochen Dauer in den meisten Studien verwendet und bevorzugt wird. Diese Behandlungsdauer ergibt HBeAg-Serokonversion Raten von 20% -31% [31] und nachhaltig off-Behandlung HBV-DNA-Suppression lt; 2,000 IU / mL in ∼65% der Personen, die HBeAg zu anti-HBe-Serokonversion zu erreichen. [32] Die Kombination von Peg-IFN und NAs hat nicht nachgegeben höhere Raten von Off-Behandlung serologische oder virologische Antworten und wird nicht empfohlen. [43]
        • Therapiedauer für NA-basierte Therapie ist variabel und beeinflusst von HBeAg Status, Dauer der HBV-DNA-Suppression und das Vorhandensein von Leberzirrhose / Dekompensation. Alle nationalen Agenturen erfordern eine Dosisanpassung bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance lt; 50 ml / min.
        • Bewertung für Stadium der Erkrankung nicht-invasive Methoden oder Leberbiopsie ist bei der Führung Behandlungsentscheidungen einschließlich der Dauer der Therapie nützlich.
        • Die Behandlung mit antiviralen Medikamenten beseitigt nicht die Gefahr von HCC und Überwachung für HCC sollte bei Personen, die gefährdet sind, fortzusetzen.

        Hintergrund

        Der Nachweis und Rationale

        Zukunftsforschung

        Zukünftige Studien sind notwendig, um ein besseres Risiko Nutzen definieren für Personen mit leichten ALT-Erhöhung der Behandlung (z 1-2 × ULN) und Low-Level-HBV-DNA (z.B. lt; 20.000 IU / mL für HBeAg-positiven und lt; 2000 IU / mL für HBeAg negativ), die derzeit in der sind “Grauzone” für ALT und HBV-DNA-Kriterien für die Behandlung gegen Beobachtung. Studien, die die Verwendung von nicht-invasive Maßnahmen von der Schwere der Erkrankung in Behandlung Algorithmen sind wichtig, zu definieren. Es gibt auch einen großen Bedarf für neuere Behandlungsansätze, die die HBV cccDNA beseitigen virologische Heilung zu erreichen.

        Behandlung von Erwachsenen mit Immun-Tolerant CHB

        Empfehlungen

        2A. Die AASLD empfiehlt gegen antivirale Therapie für Erwachsene mit immuntolerantes CHB .

        Qualität / Sicher of Evidence: Moderate

        Stärke der Empfehlung: Starke

        Technische Bemerkung

        1. Immune toleranten Status sollte durch ALT-Werte definiert werden, unter Verwendung von le; 30 U / l für Männer und le; 19 U / l für Frauen als ULNs statt lokale Labor ULNs.

        2B. Die AASLD schlägt vor, dass die ALT-Spiegel mit immuntolerantes CHB mindestens alle 6 Monate für Erwachsene getestet werden für potenzielle Übergang zur Immunaktiven oder -inactive CHB zu überwachen .

        Qualität / Sicher of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        2C. Die AASLD schlägt vor, eine antivirale Therapie in der ausgewählten Gruppe von Erwachsenen gt; 40 Jahre alt mit normalen ALT und erhöhter HBV-DNA (ge; 1.000.000 IU / ml) und Leberbiopsie zeigt signifikante necroinflammation oder Fibrose .

        Qualität / Sicher of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkung

        1. Moderate bis schwere necroinflammation oder Fibrose der Leberbiopsie ist ein Grund Beginn der antiviralen Therapie zu prüfen, ob andere Ursachen für Lebererkrankungen ausgeschlossen werden.

        Hintergrund

        Der Nachweis und Rationale

        Der Beweis Profil ist in Unterstützung Tabelle 2. Unter 17 Studien von Interventionen bei immuntolerante Erwachsenen zusammengefasst, nur zwei untersuchten Erwachsenen mit ALT weniger als ULNs, während die meisten gebrauchte ALT weniger als 2 mal ULNs für die Aufnahme. Alle waren RCTs mit Behandlungsdauer von 24-48 Wochen für IFN oder 48 Wochen Nas mit 6-12 Monaten Nachbehandlung Follow-up. Alle Studien HBeAg-Verlust und Serokonversion als primäre Endpunkt verwendet, während nur zwei Studien HBsAg Verlust bewertet. Fünf Studien zum Vergleich der antiviralen Therapie zu Placebo / ohne Behandlung waren die Primärstudien zu informieren, diese Empfehlung. Die restlichen 12 Studien waren Kopf-an-Kopf-Vergleiche von verschiedenen antivirale Therapien.

        Während die Minderheit von Personen mit anhaltend normalen ALT-Spiegel und hohe HBV DNA haben signifikante Fibrose und / oder necroinflammation der Leberbiopsie, erhöht die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten histologischen Abnormalitäten mit dem Alter. [46] So für Erwachsene mit einer Immuntolerante Profil aber moderate bis schwere necroinflammation oder Fibrose ist eine antivirale Therapie vorgeschlagen, aber die Stärke dieser Empfehlung ist schwach.

        Zukunftsforschung

        Zusätzliche Studien der längerfristigen Therapie und Nachsorge erforderlich sind, um eine bessere Sicherheit und Nutzen von antivirale Therapie bei Erwachsenen in der Immuntoleranten Phase CHB, vor allem bei Personen mit Familiengeschichte von HCC zu bewerten.

        Die Behandlung von HBeAg-positiven Immun aktive chronische Hepatitis Personen, die Anti-HBe auf NA-Therapie Serokonversion

        Empfehlungen

        3A. Die AASLD schlägt vor, dass HBeAg-positiven Erwachsenen ohne Zirrhose mit CHB, die nach einer Zeit der Behandlung Konsolidierung zu anti-HBe auf Abbruch der Therapie mit NAs Serokonversion .

        Qualität / Certainty of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Die Phase der Konsolidierung Therapie beinhaltet im Allgemeinen die Behandlung für mindestens 12 Monate anhaltend normalen ALT-Spiegel und nicht nachweisbaren Serum-HBV-DNA-Spiegel.
        2. Es ist derzeit nicht bekannt, ob eine längere Dauer der Konsolidierung weiter Raten von virologischen Rückfall verringern würde. Somit ist ein alternativer Ansatz ist es, bis HBsAg Verlust zu behandeln.
        3. Die Entscheidung über die Behandlungsdauer und die Dauer der Konsolidierung vor Absetzen der Behandlung erfordern eine sorgfältige Berücksichtigung der Risiken und Vorteile für die gesundheitlichen Folgen, einschließlich: (i) Risiko für die virologische Rezidiv, Leberdekompensation, Leberkrebs und Tod; (Ii) Last weiterhin eine antivirale Therapie, finanzielle Sorgen im Zusammenhang mit Kosten für Medikamente und die Langzeitüberwachung, die Einhaltung und das Potenzial für Arzneimittelresistenz mit Therapiepausen; und (iii) für Patienten und Präferenzen. Diese Überlegungen gelten für beide HBeAg-positiven Erwachsenen mit und ohne Zirrhose, die anti-HBe auf Therapie Serokonversion.
        4. Personen, die eine antivirale Therapie stoppen sollten alle 3 Monate für mindestens 1 Jahr für rezidivierende Virämie, ALT Flares, seroreversion und klinische Dekompensation überwacht werden.

        3B. Die AASLD schlägt unbestimmte antivirale Therapie für HBeAg-positiven Erwachsenen mit Leberzirrhose mit CHB, die anti-HBe auf NA-Therapie Serokonversion, basierend auf Bedenken für mögliche klinische Dekompensation und Tod, es sei denn, es gibt eine starke Konkurrenz Gründe für eine Beendigung der Behandlung .

        Qualität / Certainty of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Personen mit Leberzirrhose, die eine antivirale Therapie stoppen sollte eng (z monatlich für die ersten 6 Monate, danach alle 3 Monate) überwacht werden für wiederkehrende Virämie, ALT Flares, seroreversion und klinische Dekompensation.
        2. Ein Absetzen der Behandlung kann bei Personen in Betracht gezogen werden, die Verlust von HBsAg unter Beweis gestellt haben. Allerdings gibt es derzeit keine ausreichenden Beweise, um endgültig Behandlungsentscheidungen für solche Personen zu führen.

        Hintergrund

        Der Nachweis und Rationale

        Zukunftsforschung

        Dauer der Behandlung von Personen mit HBeAg-negativen Immune-Active CHB

        Empfehlungen

        4. Die AASLD schlägt unbestimmte antivirale Therapie für Erwachsene mit HBeAg-negativen Immunaktiven CHB, es sei denn, eine konkurrierende Gründe für die Beendigung der Behandlung ist .

        Qualität / Sicher of Evidence: Niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Eine Entscheidung, die Behandlung für HBeAg-negativen Erwachsene ohne Zirrhose einzustellen erfordert eine sorgfältige Prüfung von Risiken und Nutzen für gesundheitlichen Folgen, einschließlich: (i) Risiko für die virologische Rezidiv, Leberdekompensation, Leberkrebs und Tod; (Ii) Last weiterhin eine antivirale Therapie, finanzielle Sorgen im Zusammenhang mit Kosten für Medikamente und die Langzeitüberwachung, die Einhaltung und das Potenzial für Arzneimittelresistenz mit Therapiepausen; und (iii) für Patienten und Präferenzen.
        2. Die Beendigung der Behandlung bei Personen mit Zirrhose ist nicht auf das Potenzial für eine Dekompensation und Tod empfohlen wegen, auch wenn Daten begrenzt sind.
        3. Ein Absetzen der Behandlung kann bei Personen in Betracht gezogen werden, die Verlust von HBsAg unter Beweis gestellt haben. Allerdings gibt es derzeit keine ausreichenden Beweise, um endgültig Behandlungsentscheidungen für solche Personen zu führen.
        4. Personen, die eine antivirale Therapie stoppen sollten alle 3 Monate für mindestens 1 Jahr für rezidivierende Virämie, ALT Fackeln und klinischen Dekompensation überwacht werden.
        5. Antivirale Therapie ist nicht für Personen ohne Zirrhose zu empfehlen, die sind HBeAg-negativen mit normalen ALT-Aktivität und Low-Level-Virämie (lt; 2.000 U / ml; “inaktiv chronischer Hepatitis B”).

        Hintergrund

        Der Nachweis und Rationale

        Anschließend untersuchte vier Kohortenstudien die Wirkung der Beendigung der Behandlung bei HBeAg-negativen Personen mit einer längeren Dauer der NA-Therapie (Median 2 oder mehr Jahre) darunter 27 chinesische Kanadier, [63] 61 Chinesisch, [64] 33 Griechisch, [65] und 95 taiwanesischen Personen. [66] Diese Studien zeigten, rezidivierende Virämie auf Ebene ge; 2000 IU / mL in fast der Hälfte und ALT-Erhöhung in etwa ein Drittel bis die Hälfte der Personen. HBsAg Verlust wurde in 8 von 61 (13%) Personen beobachtet, die Therapie gestoppt, nachdem mindestens 24 Monate (Median, 27; Bereich, 24-66 Monate) von Lamivudin-Therapie in einer Studie [64] und in 13 von 33 (39% ) in einer anderen Studie 4-5 Jahre Adefovir-Therapie nach. [65] Obwohl es keinen signifikanten Unterschied in der klinischen Dekompensation zwischen Erwachsenen mit und ohne Zirrhose wurde, trat in Dekompensation 1 von 39 (2,6%) mit Zirrhose in einer Studie. [66 ] In einer weiteren Studie aus Taiwan [67] von 263 Personen mit CHB, die nach der Genesung Lamivudin-Therapie von einer Hepatitis-B-Fackel mit Leberdekompensation, die kumulative Inzidenz von Leberdekompensation bei 1, 2 und 5 Jahren eingestellt (147 HBeAg-negativen einschließlich) war 8,2%, 12,5% und 19,8% betragen. Zwar gibt es keinen Unterschied in der Häufigkeit von Leberdekompensation zwischen Personen mit und ohne Zirrhose war, 3 Personen mit Leberzirrhose starb an Leberversagen.

        Zusammengefasst zeigen diese Studien, dass Verzicht auf Virusunterdrückung (lt; 2.000 IU / ml) und ALT-Normalisierung in aufrechterhalten werden kann fast die Hälfte der HBeAg-negativen Personen mit Behandlungsdauer von mehr als 2 oder mehr Jahren. Allerdings bleibt die Wirkung der Beendigung der Behandlung auf langfristige Morbidität und Mortalität unklar, mit persistenten Sorge für hepatische Dekompensation und Tod (insbesondere bei Personen mit Zirrhose). So Gegenleistung für eine Beendigung der Behandlung erfordert eine sorgfältige für Nutzen und Schaden von potenziellen wiegen.

        Zukunftsforschung

        Erkrankungen der Nieren und Knochenerkrankungen bei Personen auf NA-Therapie

        Empfehlung

        5. Die AASLD schlägt vor, keine Präferenz zwischen Entecavir und Tenofovir in Bezug auf mögliche Langzeitrisiken von Nieren- und Knochenkomplikationen .

        Qualität / Sicher of Evidence: Sehr niedrig (Knochen); Low (renal)

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Die vorliegenden Studien zeigen keine signifikanten Unterschiede in der Nierendysfunktion, Hypophosphatämie oder Knochenmineraldichte zwischen HBV-infizierten Personen mit Tenofovir oder Entecavir behandelt. Allerdings Nieren Ereignisse, wie akutem Nierenversagen oder Hypophosphatämie, wurden in Tenofovir behandelten Personen berichtet.
        2. Bei Personen auf Tenofovir, Nierensicherheitsmessungen, einschließlich Serum-Kreatinin, Phosphor, Urin Glukose und Protein im Urin, sollte vor Beginn der Behandlung bewertet und in regelmäßigen Abständen (z mindestens jährlich und häufiger, wenn bereits existierende oder hohes Risiko für eine Nierenfunktionsstörung).
        3. In Abwesenheit von anderen Risikofaktoren für Osteoporose / Osteomalazie, gibt es keine ausreichenden Beweise für oder gegen die Überwachung der Knochendichte bei HBV-infizierten Personen auf Tenofovir.
        4. Bei Verdacht auf Tenofovir-assoziierte Nierenfunktionsstörungen und / oder Osteoporose / Osteomalazie, sollte Tenofovir abgesetzt und mit einer alternativen NA unter Berücksichtigung vorherigen drug resistance ersetzt werden.
        5. Die Dosierung von NAs sollte auf Basis der Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance angepasst werden, wie von den Herstellern empfohlen.

        Hintergrund

        Entecavir und Tenofovir werden sowohl genehmigt als First-Line-Therapie-Optionen für CHB. Allerdings Tenofovir-Therapie wurde mit akuten und chronischen Nierenerkrankung beteiligt proximalen Tubulopathie mit Fanconi-ähnliches Syndrom (metabolische Azidose, Hypophosphatämie und Glykosurie) und Diabetes insipidus, basiert vor allem auf Studien von HIV-infizierten Personen in Zusammenhang gebracht worden. [25, 68 , 69] Langfristige tige~~POS=HEADCOMP Tenofovir-Therapie bei HIV-infizierten Personen wurde mit reduzierter Knochendichte und Osteomalazie zugeordnet ist. [70 jedoch], gab es kein erhöhtes Risiko für schwere Proteinurie, Hypophosphatämie oder mit Tenofovir-Therapie bei HIV-infizierten Personen assoziierten Frakturen in einem systematischen Review und Meta-Analyse von 17 RCTs. [71]

        Nierenfunktionsstörungen, Hypophosphatämie und Fanconi-Syndrom wie auch bei HBV-infizierten Personen auf Tenofovir berichtet. Obwohl HBV-Infektion und Lebererkrankungen auch zu einer Nierenerkrankung beitragen kann, zeigten die ersten Zulassungsstudien von Tenofovir eine günstige Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Adefovir. [25] Hypophosphatämie die für Osteomalazie / Osteoporose vorgeschlagene Mechanismus ist. Die Inzidenz von Nieren- und Knochen Veranstaltungen für bis zu 7 Jahren der Behandlung gering war in einer aktuellen Studie mit 1,7% erhöhten Serum-Kreatinin und keine signifikante Veränderung der Knochenmineraldichte zwischen den Jahren zeigt, 4 und 7 [72] Ein anderer Bericht aus “wahres Leben” Kohorten für die renale Ursachen über eine ca. 2-Jahres-Zeitraum eine Dosisanpassung erforderlich bei 4% der Personen identifiziert. [73]

        Alle nationalen Agenturen führen einen US-Food and Drug Administration Black-Box-Warnung für Laktatazidose. Der einzige klinische Bericht von Laktatazidose mit derzeit Virostatika genehmigt HBV war in 5 von 16 Personen mit dekompensierter Zirrhose mit Entecavir behandelt, und das Risiko einer Laktatazidose wurde mit den einzelnen Komponenten des MELD-Score korreliert, einschließlich Serum-Kreatinin. [ 74, 75]

        Der Nachweis und Rationale

        Der Beweis Profil wird bei der Unterstützung Tabelle 4. Die Verwendung von Tenofovir zusammengefasst und Entecavir wurde in 13 Studien [76-87] mit einem durchschnittlichen Probengrößen von 62 pro Behandlungsgruppe (Bereich: 22-148) verglichen. Die erste RCT von HBV-infizierten Erwachsenen mit dekompensierter Zirrhose zeigte keinen signifikanten Unterschied in Serum-Kreatinin oder einer Kreatinin-Clearance über 48 Wochen von Tenofovir (n = 45) oder Entecavir (n = 22). [76-87] Die zweite RCT von 200 HBV infiziertem Erwachsene (100 auf Tenofovir, 100 auf Entecavir) zeigte keinen signifikanten Rückgang der Nierenfunktion und keinen Unterschied in der unerwünschten Ereignisse. [88] Allerdings Behandlungsdauer in beiden Studien relativ kurz war (∼48 Wochen). In den verbleibenden 11 Kohortenstudien zeigten acht keinen Unterschied in der Serum-Kreatinin und / oder Kreatinin-Clearance zwischen den beiden Behandlungsmöglichkeiten.

        Nur eine Studie zeigte einen Unterschied in abnormal proximalen Rohr Umgang mit Phosphat für Tenofovir gegen Entecavir (48,5% vs. 12,5%; P = 0,005), ohne einen Unterschied in der Knochenmineraldichte in 42 tenofovir- und 44 Entecavir Erwachsene mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 29 ± 19 Monate. [77] Zwei weitere Studien berichtet Hypophosphatämie in 2 von 90 [86] und in 1 von 72 Erwachsenen [82] mit Tenofovir behandelt, mit einem weiteren Fall von akutem Nierenversagen in einer Studie. [86] In einer neueren Studie von 53.500 chronisch HBV-infizierten Personen mit einer medianen Follow-up von 4,9 Jahre zeigte im allgemeinen ein geringes Risiko für Nieren- und Knochennebenwirkungen (alle unter 2%). Es war ein leicht erhöhtes Risiko für Personen, die auf Nukleotid als Nukleosid-Therapie für Hüftfrakturen, obwohl das Gesamtrisiko sehr gering war (0,21% vs. 0,18%; P = 0,001). [89]

        Die kurze Dauer des Follow-up (lt; 2 Jahren in den meisten der vorliegenden Studien) mit niedrigen bis sehr niedrigen Qualitätsdaten wenig bis keine signifikante unterschiedliche Wirkung zeigt, führte zu niedrigen bis sehr niedrigen Sicherheit von Beweismitteln in der Empfehlung für die langfris Zeittherapie. Trotzdem diese Berichte über Nierenfunktionsstörungen in Tenofovir behandelten Personen legen nahe, dass HBV-infizierten Personen auf Tenofovir Nieren Status mindestens einmal im Jahr kontrolliert haben sollte.

        Zukunftsforschung

        Große, populationsbasierten Studien mit einer längeren Behandlungsdauer Vergleich Nukleosid und Nukleotid-Analoga sind erforderlich, potenzielle Nieren- und Knochenwirkungen im Zusammenhang mit Langzeittherapie assoziiert zu bewerten, zusätzlich zu den Studien frühen Prädiktoren und mögliche Ansätze untersuchen Nieren- und Knochenbedingte Komplikationen zu verhindern .

        Verwaltung von Personen mit Persistent Low-Level Virämie auf NA-Therapie

        Empfehlungen

        6A. Die AASLD schlägt vor, dass Personen mit anhaltenden Low-Level-Virämie (lt; 2.000 IU / ml) auf Entecavir oder Tenofovir-Monotherapie als Monotherapie weiterhin, unabhängig von ALT .

        Qualität / Certainty of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        6B. Die AASLD schlägt vor, eine von zwei Strategien bei Personen mit virologischen Durchbruch auf Entecavir oder Tenofovir-Monotherapie: entweder mit hoher Resistenzbarriere auf eine andere antivirale Monotherapie wechseln oder eine zweite antivirale Medikament hinzufügen, die Kreuzresistenz fehlt .

        Qualität / Certainty of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Patienten über Medikamente Einhaltung Beratung ist wichtig, vor allem bei Patienten mit hartnäckigen Virämie auf eine antivirale Therapie.
        2. Persistent Virämie wurde als nachweisbare HBV-DNA traditionell nach 48 Wochen der Behandlung definiert. Dieser Zeitpunkt wurde durch die Ergebnisse der virologischen Reaktion in klinischen Studien und spiegelt eine Ära der antivirale Therapie mit Medikamenten niedrigerer antivirale Wirksamkeit und höhere Resistenzraten definiert. Mit den aktuellen bevorzugten Therapien von Entecavir und Tenofovir wird persistenten Virämie als Plateau definiert in dem Rückgang der HBV-DNA und / oder Versagen nicht nachweisbare HBV-DNA-Niveau nach 96 Wochen der Therapie zu erreichen. Es ist nicht genügend Vergleichs Beweise zu befürworten, um ein zweites Medikament hinzugefügt oder anstelle der Fortsetzung der Monotherapie auf ein anderes Medikament umgeschaltet wird. Resistenztests in dieser Einstellung sein kann technisch nicht möglich, wenn die Viruslast zu niedrig sind. Medical-Anbieter sollten Patienten Einhaltung der Therapie zu gewährleisten.
        3. Viral Durchbruch ist durch einen Anstieg der HBV DNA definiert durch gt; 1 log im Vergleich zu Nadir oder HBV-DNA ge; 100 IU / ml bei Personen auf NA-Therapie mit bisher nicht nachweisbare Mengen (lt; 10 IU / mL). Bestätigende Tests sollten, bevor sie eine Therapieänderung erhalten werden. Resistenztests können mit Entscheidungen in Bezug auf nachfolgende Therapie unterstützen. Eine bestätigte virologischen Durchbruch stellt eine Begründung für die mit hohen genetischen Barriere gegen Resistenz gegenüber anderen antivirale Mono Schalten oder eine zweite antivirale mit einem komplementären Widerstandsprofil Zugabe (Tabelle 8). Es ist nicht genügend langfristige Vergleichs Beweis ein Ansatz über eine andere zu befürworten. Basierend auf virologische Prinzipien wird das Risiko einer viralen Resistenz vorhergesagt mit Kombination die antivirale Therapie niedriger sein im Vergleich zur Monotherapie.
        4. alle 3-6 Monate können danach für den Nachweis von persistenten Virämie und virologischen Durchbruch Obwohl die optimale Häufigkeit der Überwachung der HBV-DNA nicht vollständig ausgewertet worden, die Überwachung der HBV-DNA-Spiegel ist alle 3 Monate bis HBV-DNA nicht nachweisbar und dann.
        5. Für Personen, die auf eine Behandlung mit NAs außer Tenofovir oder Entecavir, garantiert viralen Durchbruch einen Schalter an eine andere antivirale Monotherapie mit hoher genetischer Barriere gegen Widerstand oder die Zugabe eines zweiten Antivirus mit einem komplementären Widerstandsprofil (Tabelle 8).

        Tabelle 8. Antivirale Optionen für die Verwaltung von Antivirale Widerstand

        Strategy: 2 Drugs Ohne Kreuzresistenz

        Hintergrund

        Nicht alle Personen virale Suppression auf Entecavir oder Tenofovir-Therapie nach 96 Wochen der Therapie zu erzielen. Bei den mit Entecavir behandelt, 70% -83% der HBeAg-positiven Personen [37, 95, 96] und 91% -98% der HBeAg-negativen Personen [37, 96] virale Suppression zu erzielen. Für die mit Tenofovir behandelt wurden virale Suppression Raten 76% bei HBeAg-positiven Personen und 90% für HBeAg-negativen Personen. [97] Für Personen, die auf Therapie, die nicht eine nicht nachweisbare HBV-DNA-Niveau nach 96 Wochen der Therapie zu erreichen, aber tun nicht für die virologische Durchbruch Kriterien erfüllen, ist es umstritten, ob eine Änderung der Therapie erforderlich ist. Die klinische Wirksamkeit der Zugabe auf einer zusätzlichen hochwirksamen antivirale Therapie zu einer bestehenden Monotherapie im Vergleich zu im Vergleich zu fortMonoTherapie auf eine andere hochwirksame antivirale Monoschalt wurde nicht nachgewiesen. Im Gegensatz dazu virologischen Durchbruch [98, 99] auf eine antivirale Therapie ist in der Regel mit viralen Resistenz und garantiert eine Änderung der Therapie. [100]

        Der Nachweis und Rationale

        Unter begrenzten Studien von Personen, die auf NAs mit persistenten Virämie und Virusresistenz oder virologischen Durchbruch auf Monotherapie gab es Unterstützung zugunsten der entweder zu einem potenten Mono Schalten oder eine zweite antivirale mit einem komplementären Widerstandsprofil hinzufügen. In einer randomisierten Studie von 90 Personen mit Entecavir Widerstand mit Tenofovir behandelt allein oder Tenofovir und Entecavir, die Rate der Unterdrückung des Virus in Woche 48 betrug 71% und 73% (P gt; 0.99) in den beiden Gruppen sind. [93] In einer anderen randomisierten Studie von 102 Personen mit Adefovir Widerstand mit Tenofovir allein oder Tenofovir und Entecavir 48 Wochen lang behandelt, gab es keinen Unterschied in dem Anteil der viralen Suppression zwischen den beiden Gruppen (62 % vs. 64%; P = 0,88). [94] Studien sind unzureichend Dauer vollständig zu prüfen, ob die Kombinationstherapie Vorteile in Bezug auf ein geringeres Risiko für die Resistenz mit längerfristigen Behandlung Kurse bietet.

        Zukunftsforschung

        Verwaltung von Erwachsenen mit Zirrhose und Low-Level-Virämie

        Empfehlungen

        7A. Die AASLD schlägt vor, dass Erwachsene mit kompensierter Zirrhose und das niedrige Niveau von Virämie (lt; 2.000 IU / ml) mit einer antiviralen Therapie behandelt werden, um das Risiko von Dekompensation zu reduzieren, unabhängig von ALT-Ebene .

        Qualität / Sicher of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Tenofovir und Entecavir werden aufgrund ihrer Wirksamkeit bevorzugt und ein minimales Risiko des Widerstands. Virustatika mit einer geringen genetischen Barriere gegen Widerstand sollte nicht verwendet werden, da das Auftreten von Resistenzen gegen Dekompensation führen kann.
        2. Peg-IFN ist nicht bei Personen mit kompensierter Zirrhose kontra, aber NAs sind sicherer.
        3. Wenn die Behandlung nicht mit kompensierter Zirrhose und das niedrige Niveau von Virämie zu Personen angeboten, müssen sie sorgfältig überwacht werden (alle 3-6 Monate) für einen Anstieg der HBV-DNA und / oder klinische Dekompensation. Die Behandlung sollte eingeleitet werden, wenn entweder auftritt.
        4. Die ALT-Ebene in diesen Personen ist in der Regel normal oder weniger als 2-fache des ULN. Höhere ALT-Werte (gt; 2-fache des ULN) warrant Berücksichtigung anderer Ursachen für ALT-Erhöhung und, falls keine gefunden wird, ist eine stärkere Indikation für eine antivirale Therapie.
        5. Strom Beweise keine optimale Behandlungsdauer bereitzustellen. Wenn die Therapie abgebrochen wurden, eine genaue Überwachung (mindestens alle 3 Monate für mindestens 1 Jahr) würde für die Früherkennung von viralen Rebound erlauben, die zu einer Dekompensation führen könnte.
        6. Personen mit kompensierter Zirrhose und hoher HBV-DNA-Spiegel (gt; 2000 U / ml) werden pro Empfehlungen für HBeAg-positiv behandelt und -negative Immunaktive CHB (Empfehlung 1A / B).
        7. Die Behandlung mit antiviralen Medikamenten beseitigt nicht die Gefahr von HCC und Überwachung für HCC sollte fortgesetzt werden.

        7B. Die AASLD empfiehlt, dass HBsAg-positiven Erwachsenen mit dekompensierter Leberzirrhose mit einer antiviralen Therapie behandelt werden, auf unbestimmte Zeit unabhängig von HBV-DNA-Ebene, HBeAg-Status oder ALT-Wert zu verringern Risiko für eine Verschlechterung der Leber-Komplikationen .

        Qualität / Sicher of Evidence: Moderate

        Stärke der Empfehlung: Starke

        Technische Bemerkungen

        1. Entecavir und Tenofovir werden bevorzugt Drogen.
        2. Peg-IFN wird in Personen mit einer dekompensierten Zirrhose kontra wegen Sicherheitsbedenken.
        3. Die gleichzeitige Betrachtung für eine Lebertransplantation in Frage kommenden Personen angegeben.
        4. Laktatazidose wurde mit einigen nationalen Agenturen berichtet, und Personen mit fortgeschrittener dekompensierter Zirrhose kann ein höheres Risiko. Schließen Follow-up von Labor- und klinischen Status erforderlich.
        5. Die Behandlung mit antiviralen Medikamenten beseitigt nicht die Gefahr von HCC und Überwachung für HCC sollte fortgesetzt werden.

        Hintergrund

        Das Ziel der HBV-Behandlung ist es, Fibrose Progression und Leber-Komplikationen durch Erreichung dauerhafter Unterdrückung der Virämie. [2] In den Ländern mit erheblichen Entzündung und / oder Fibrose auf Histologie und / oder erhöhten ALT in Verbindung mit erhöhter HBV-DNA-Spiegel zu verhindern, das Risiko von Leber-Komplikationen ist am höchsten und die Gründe für die Behandlung vorgenommen werden können. Ob Personen mit Zirrhose (histologisch schwere Krankheit), aber normale ALT-Werte und geringe Mengen an Virämie (lt; 2.000 IU / ml), bei denen die Gefahr ist weniger klar.

        Der Nachweis und Rationale

        Studien haben berichtet, dass eine Reaktivierung von Hepatitis B (in der Viruslast steigen gt; 2,000 IU / ml in Verbindung mit einer Erhöhung der ALT) tritt mit einer Geschwindigkeit von 1% bis 2% pro Jahr bei Personen mit inaktiver Erkrankung. Personen mit einer Viruslast zwischen 1000 und 2000 IU / mL erscheinen auf dem höchsten Risiko zu sein. [101-103] Obwohl es keine qualitativ hochwertigen Beweise für die Verwendung von antivirale Therapie bei Menschen mit Leberzirrhose und geringe Mengen an HBV-Virämie, Studien liefern indirekte Hinweise darauf, dass Dekompensation und Leber-Todesfälle auftreten können, wenn die Reaktivierung oder eine Fackel auftritt. In einer Studie von 55 Personen mit Leberzirrhose mit HBV-DNA lt;. 20.000 IU / mL und HBeAg-negativen zu Beginn, 4% entwickelt Dekompensation über 5 Jahre [104] Auf der anderen Seite, keinen Unterschied in der HCC Risiko zeigte sich bei Low-Virämie-Patienten Patienten mit HBV-DNA-Vergleich lt; 2,000 im Vergleich zu lt; 200 IU / ml [107] Die Behandlung mit NAs sicher ist und hat mit einem verringerten Risiko der Krankheitsprogression bei Personen mit Zirrhose, einschließlich Dekompensation, HCC und Leber im Zusammenhang mit Tod in Verbindung gebracht worden, und kann dazu führen, Regression. Fibrose und Umkehrung der Zirrhose über die Zeit. [108-110]

        Zukunftsforschung

        Weitere Studien Behandlungsstrategien bei HBeAg-negativen Personen mit kompensierter Zirrhose und Low-Level-Virämie untersuchen benötigt. Weitere Informationen über die langfristigen Auswirkungen der antivirale Therapie bei Umkehr der Zirrhose, bevor Empfehlungen zur Häufigkeit der Überwachung und Überwachungsstudien erforderlich ist (HCC und Varizen) können geändert werden.

        Die Behandlung der CHB in der Schwangerschaft

        Empfehlungen

        8A. Die AASLD schlägt vor, eine antivirale Therapie das Risiko einer perinatalen Übertragung von Hepatitis B in HBsAg-positiven Schwangeren mit einer HBV-DNA-Ebene zu reduzieren gt; 200000 IU / ml .

        Qualität / Certainty of Evidence: Niedrig

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Die Kinder aller HBsAg-positive Frauen sollten Immunprophylaxe (HBV-Impfung erhalten ± Hepatitis-B-Immunglobulin, pro WHO / Centers for Disease Control and Prevention Empfehlungen).
        2. Die einzigen studierte Virostatika bei schwangeren Frauen sind Lamivudin, Telbivudin und Tenofovir.
        3. Antivirale Therapie wurde bei 28 bis 32 Wochen der Schwangerschaft in den meisten Studien begonnen.
        4. Antivirale Therapie wurde bei der Geburt bis 3 Monate nach der Geburt in den meisten Studien eingestellt. Bei Abbruch der Behandlung sollten Frauen für ALT-Erhöhung für 6 Monate alle 3 Monate überwacht werden.
        5. Es gibt nur wenige Daten auf Ebene der HBV-DNA für die antivirale Therapie routinemäßig empfohlen. Das Level von gt; 200.000 IU / ml (1 Million Kopien / ml) ist eine konservative Empfehlung.
        6. Für schwangere Frauen mit immun aktiven Hepatitis B, sollte die Behandlung nicht-schwangeren Frauen basieren auf den Empfehlungen werden.
        7. Stillen ist nicht kontraindiziert. Diese Virostatika sind minimal in die Muttermilch ausgeschieden wird und wahrscheinlich nicht signifikant Toxizität verursachen können. Die unbekannte Gefahr von Low-Level-Exposition auf das Kind sollte mit Müttern diskutiert werden.
        8. Es gibt keine ausreichenden Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft antivirale Mittel nahm und während der Stillzeit.
        9. C-Abschnitt ist nicht aufgrund unzureichender Daten zeigten einen Vorteil zu unterstützen.

        8B. Die AASLD empfiehlt gegen die Verwendung von antiviralen Therapie das Risiko einer perinatalen Übertragung von Hepatitis B in der HBsAg-positive schwangere Frau mit einer HBV-DNA zu reduzieren le; 200000 IU / ml .

        Qualität / Certainty of Evidence: Niedrig

        Stärke der Empfehlung: Starke

        Hintergrund

        Die Mehrheit der perinatale Übertragung wird angenommen, bei der Lieferung auftreten, da eine Kombination von Hepatitis-B-Immunglobulin und innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt gegeben Impfung hat sich die Rate der perinatalen Übertragung reduziert von gt; 90% lt;. 10% [1-4] Von den Impfstoff und Hepatitis-B-Immunglobulin Ausfälle, die fast alle kommen bei HBeAg-positiven Frauen mit sehr hoher Viruslast, in der Regel über 2 × 10 5 bis 10 7 IU / ml. [115-118] Die orale antivirale Medikamente sind Schwangerschaft Klasse C mit Ausnahme von Telbivudin (Klasse B) und Tenofovir (Klasse B).

        Der Nachweis und Rationale

        Der Beweis Profil ist in Unterstützung Tabelle 5 zusammengefasst [119] In 11 kontrollierten Studien (1504 Mutter-Kind-Paare), um die Verwendung eines antivirale Therapie im dritten Trimester, eine signifikante Reduktion der perinatale Übertragung der Prüfung wurde berichtet (RR, 0,32;. 95 % CI: 0,23-0,46) [5, 12] untersucht Anti-Virus enthalten Lamivudin, Telbivudin und Tenofovir.. Es gibt keine qualitativ hochwertigen Beweise für diese antivirale Mittel zu vergleichen. Jedoch wird Tenofovir eine bevorzugte Wahl betrachtet, um seine antivirale Wirksamkeit wegen der verfügbaren Sicherheitsdaten der Anwendung während der Schwangerschaft, und Sorgen für die Resistenz mit den anderen antiviralen Mitteln. Eine aktuelle Studie berichtet, dass Ganzkörper-Knochenmineralgehalt von Tenofovir-exponierten Kinder geboren zu HIV-infizierten Müttern 12% niedriger war als bei nicht exponierten Säuglingen. [120] Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. In vorliegenden Studien wurde die antivirale Therapie zwischen den Wochen 28 und 32 der Schwangerschaft begonnen. Es wurden keine Studien, die Dauer der Therapie (Anhalten bei Lieferung gegen nach der Entbindung) angesprochen. Frauen müssen für Flares überwacht werden, wenn eine antivirale Therapie während der Schwangerschaft oder kurz nach Lieferung unterbrochen wird.

        Zukunftsforschung

        Obwohl die Daten auf die entsprechende HBV Schwelle und Zeitpunkt, zu dem konvergieren Virostatika zu initiieren perinatale Übertragung zu verhindern, um die genaue Viruslast Schwelle und die genaue Woche innerhalb des dritten Trimesters, an dem wurde Therapie einzuleiten nicht vollständig etabliert und erfordert weitere Untersuchungen. Darüber hinaus können Daten auf Längs Follow-up von Säuglingen bis Virostatika spät in der Schwangerschaft und die Sicherheit des Stillens ausgesetzt, während die Frauen auf eine antivirale Therapie sind erforderlich.

        Die Behandlung der CHB bei Kindern

        Empfehlungen

        9A. Die AASLD schlägt vor, eine antivirale Therapie bei HBeAg-positiven Kinder (im Alter von 2 bis lt; 18 Jahre) sowohl mit erhöhten ALT und messbare HBV-DNA-Spiegel, mit dem Ziel, eine nachhaltige HBeAg-Serokonversion .

        Qualität / Certainty of Evidence: Moderate

        Stärke der Empfehlung: Bedingte

        Technische Bemerkungen

        1. Die meisten Studien ALT-Erhöhung erforderlich (gt; 1,3-fache des ULN) für mindestens 6 Monate mit HBV-DNA-Erhebungen für die Aufnahme. Da die HBV-DNA-Spiegel während der Kindheit der Regel sehr hoch sind (gt; 10 6 IU / ml), gibt es keine Grundlage für eine Empfehlung für einen unteren Grenzwert in Bezug auf die Behandlung. Wenn jedoch ein Niveau lt; 10 4 IU / ml beobachtet wird, Therapie könnte, bis andere Ursachen für Lebererkrankungen und spontane HBeAg Serokonversion sind ausgeschlossen aufgeschoben werden.
        2. Interferon-α-2b Ist für Kinder 1 Jahr alt genehmigt und älter, während Lamivudin und Entecavir sind für Kinder ab 2 Jahren und älter zugelassen. Peg-IFNα-2a (180 mu; g / 1,73 m 2 Körperoberfläche zu maximal 180 mu; g einmal pro Woche) ist nicht für Kinder mit CHB zugelassen, wird aber für die Behandlung von chronischer Hepatitis C für Kinder ab 5 Jahren oder älter zugelassen. Anbieter können mit diesem Medikament für Kinder mit chronischen HBV in Betracht ziehen.
        3. Die Behandlung mit Entecavir ist mit einem niedrigeren Risiko für virale Resistenz im Vergleich zu Lamivudin verbunden.
        4. Tenofovir wird für Kinder ab 12 Jahren und älter zugelassen.
        5. Die Dauer der Behandlung mit Interferon-α-2b Ist 24 Wochen.
        6. Die Dauer der Behandlung mit oralen Virostatika, die untersucht wurde, ist 1-4 Jahre. Es kann klug sein, HBeAg-Serokonversion als therapeutische Endpunkt zu verwenden, wenn eine orale antivirale Medikamente verwendet werden, die Behandlung für weitere 12 Monate der Konsolidierung weiter, wie bei Erwachsenen empfohlen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob eine längere Dauer der Konsolidierungsraten von virologischen Rückfall verringern würde.
        7. Kinder, die eine antivirale Therapie stoppen sollten alle 3 Monate für mindestens 1 Jahr für rezidivierende Virämie, ALT Fackeln und klinischen Dekompensation überwacht werden.

        Hintergrund

        Die meisten Kinder mit CHB haben beharrlich normale ALT-Werte, mit HBeAg und ein hohes Maß an HBV-DNA im Serum, im Einklang mit der immuntolerante Phase der Infektion. Allerdings ist die Immunaktivierung in einer Minderheit von Kindern auftreten, und diese Kinder von der Behandlung profitieren, um möglicherweise den Krankheitsverlauf und mildern die Möglichkeit fortgeschrittener Lebererkrankung und ihre Komplikationen entweder später in der Kindheit oder im jungen Erwachsenenalter zu stoppen. Studien der Therapie bei Kindern typischerweise nur HBeAg-positive Kinder gehören, und die meisten haben zumindest leicht erhöhte ALT-Werte (gt; 1,3-fache der ULNs, mit 30 / U / L als ULN verwendet) erforderlich ist. [129] Surrogatendpunkte wurden verwendet, da die harten Endpunkte Zirrhose, HCC, und der Tod sind sehr selten im mehreren Jahres-Follow-up in diesen klinischen Studien aufgenommen. Diese Faktoren können etwas begrenzen Verallgemeinerungs und sind der Grund für die bedingte Stärke der Empfehlung.

        Der Nachweis und Rationale

        Pädiatrische Studien von antiviralen Mitteln für CHB verwendet verschiedene HBV-DNA-Tests, aber alle HBeAg-Positivität erforderlich. Die meisten Kinder mit CHB sind HBeAg-positiven und Virämie Ebenen sind in der Regel hoch. Aus diesen Gründen ist es nicht möglich, eine HBV-DNA-Ebene, um anzuzeigen, das eine Anzeige für die Behandlung von Kindern mit kontinuierlich erhöhten ALT ist. Es gibt keine Studien zur Therapie der HBeAg-negativer CHB bei Kindern.

        Für Kinder mit kontinuierlich erhöhten ALT-Spiegel, andere mögliche Ursachen für eine Lebererkrankung müssen ausgeschlossen werden. Oft erfordert dies eine Leberbiopsie. Die optimale Dauer der oralen Virostatika bei Kindern, ist ungewiss. Doch von den Erwachsenen abgeleiteten Daten mit oralen Virostatika behandelt legen nahe, dass die Behandlung sollte für mindestens 1 Jahr nach der HBeAg-Serokonversion fortgesetzt werden. Obwohl die Daten begrenzt sind, hat es mit einem oralen antivirale und IFN keine beobachteten Nutzen aus der Kombinationstherapie gewesen.

        9B. Die AASLD empfiehlt gegen die Verwendung von antivirale Therapie bei HBeAg-positiven Kinder (im Alter von 2 bis lt; 18 Jahre) mit anhaltend normalen ALT, unabhängig von HBV-DNA-Ebene .

        Qualität / Certainty of Evidence: Sehr niedrig

        Stärke der Empfehlung: Starke

        Technische Bemerkungen

        1. Normale ALT bei Kindern wurde nicht klar definiert worden, aber ein konservativer Wert basieren auf klinischen Studien Definitionen und begrenzte Literatur ist 30 U / L.
        2. Obwohl einige Studien von IFN Kinder mit normalen ALT-Werte enthalten, Studien der oralen antivirale Mittel nicht Kinder mit normalen ALT-Werte enthalten.

        Hintergrund

        Der Nachweis und Rationale

        Zukunftsforschung

        Wissen

        Diese Praxis Leitlinie wurde in Zusammenarbeit mit dem Hepatitis-B-Systematic Review Group, bestehend aus Anna S. F. produziert Lok, M. D. Brian J. McMahon, M. D. Robert S. Brown, Jr. M. D. m.p.h. John B. Wong, M. D. und M. Hassan Murad, M. D. m.p.h. die in der Auswahl der klinischen Fragestellungen beteiligt und verfasste drei de novo systematische Übersichtsarbeiten, die die Beweise dafür vorgelegt, auf der die Leitlinien-Empfehlungen basieren. Die Leitlinie wurde unter der Leitung des AASLD Practice Guidelines Committee entwickelt, der den Anwendungsbereich der Richtlinie genehmigt und das Peer-Review zur Verfügung gestellt. Die Mitglieder des Ausschusses sind Raphael B. Merriman, M. D. F.A.C.P. F.R.C.P.I. (Vorsitz), Tram T. Tran, M. D. (stellvertretender Vorsitzender), Michael W. Fried, M. D. F.A.A.S.L.D. (Board Liaison), Jawad Ahmad, M. D. F.A.A.S.L.D. Joseph Ahn, M. D. Fredric Gordon, M. D. F.A.A.S.L.D. Julie Heimbach, M. D. Simon P. Horslen, M. D. Christine Hsu, M. D. Fasiha Kanwal, M. D. M.S.H.S. Michael D. Leise, M. D. Marlyn J. Mayo, M. D. F.A.A.S.L.D. Jacqueline G. O’Leary, M. D. Alexander Monto, M. D. Michael L. Schilsky, M. D. F.A.A.S.L.D. Amit Singal, M. D. R. Todd Stravitz, M. D. Jayant A. Talwalkar, M. D. m.p.h. Helen S. Te, M. D. F.A.A.S.L.D. Michael Volk, M. D. und Helen S. Yee, Pharm.D.

        Hilfs-

        Artikel Infos

        DOI

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                                                                                                                                                                                        • CrossRef |
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                                                                                                                                                                                          • PubMed |
                                                                                                                                                                                          • CAS |
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                                                                                                                                                                                                                    • CAS |
                                                                                                                                                                                                                    • Web of Science® Times Cited: 58
                                                                                                                                                                                                                    • 109 Chang TT. Liaw YF. Wu SS. Schiff E. Han KH. Lai CL. et al. Die langfristige Behandlung mit Entecavir Ergebnisse in der Auflösung von Fibrose / Zirrhose und histologische Verbesserung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B. Hepatology 2010 fortgesetzt; 52. 886-893.
                                                                                                                                                                                                                      • Wiley Online Library |
                                                                                                                                                                                                                      • PubMed |
                                                                                                                                                                                                                      • CAS |
                                                                                                                                                                                                                      • Web of Science® Times Cited: 289
                                                                                                                                                                                                                      • 110 Marcellin P. Gane E. Buti M. Afdhal N. Sievert W. Jacobson IM. et al. Regression der Zirrhose während der Behandlung mit Tenofovir Disoproxil Fumarat bei chronischer Hepatitis B: ein 5-Jahres-Open-Label-Follow-up-Studie. Lancet 2013; 381. 468-475.
                                                                                                                                                                                                                        • CrossRef |
                                                                                                                                                                                                                        • PubMed |
                                                                                                                                                                                                                        • CAS |
                                                                                                                                                                                                                        • Web of Science® Times Cited: 267
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                                                                                                                                                                                                                          • Web of Science® Times Cited: 8
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                                                                                                                                                                                                                            • Wiley Online Library |
                                                                                                                                                                                                                            • PubMed |
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                                                                                                                                                                                                                            • 113 Manolakopoulos S. Karatapanis S. Elefsiniotis J. Mathou N. Vlachogiannakos J. Iliadou E. et al. Klinischer Verlauf von Lamivudin-Monotherapie bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose wegen HBeAg-negativen chronischen HBV-Infektion. Am J Gastroenterol 2004; 99. 57-63.
                                                                                                                                                                                                                              • CrossRef |
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                                                                                                                                                                                                                              • CAS |
                                                                                                                                                                                                                              • Web of Science® Times Cited: 50
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                                                                                                                                                                                                                                • CrossRef |
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                                                                                                                                                                                                                                • Web of Science® Times Cited: 9
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                                                                                                                                                                                                                                          • Web of Science®
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                                                                                                                                                                                                                                              • Web of Science® Times Cited: 46
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                                                                                                                                                                                                                                                          • CrossRef |
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                                                                                                                                                                                                                                                          • Web of Science® Times Cited: 7
                                                                                                                                                                                                                                                          • Zwischenbericht 128 Die Antiretroviral Pregnancy Registry für den 1. Januar 1989 bis 31. Januar 2015 http://apregistry.com/forms/exec-summary.pdf. Abgerufen 1. August 2015.
                                                                                                                                                                                                                                                          • 129 Jonas MM. Block-JM. Haber BA. Karpen SJ. London WT. Murray KF. et al. Die Behandlung von Kindern mit chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion in den Vereinigten Staaten: Patientenauswahl und Therapiemöglichkeiten. Hepatology 2010; 52. 2192-2205.
                                                                                                                                                                                                                                                            • Wiley Online Library |
                                                                                                                                                                                                                                                            • PubMed
                                                                                                                                                                                                                                                            • 130 Jonas M. Lok A. McMahon BJ. Brown RS. Wong JB. Ahmed AT. et al. Antivirale Therapie bei Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion bei Kindern: eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse. H epatology 2015; 63. 307 — 318. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.28278/full
                                                                                                                                                                                                                                                            • 131 Jonas M. Chang MH. Sokal E. Schwarz KB. Kelly D. Kim KM. et al. Randomisierte kontrollierte Studie von Entecavir im Vergleich zu Placebo bei Kindern mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B Hepatology 2015 Juli 29. doi: 10.1002 / hep.28015. [Epub ahead of print]
                                                                                                                                                                                                                                                            • 132 Schwimmer JB. Dunn W. Norman GJ. Pardee PE. Middleton MS. Kerkar N. et al. Sicherheitsstudie: Alanin-Aminotransferase Cutoff-Werte sind zu hoch für die zuverlässige Erkennung von Kindern mit chronischer Lebererkrankung festgelegt. Gastroenterology 2010; 138. 1357 — Jahre 1364 .e2.
                                                                                                                                                                                                                                                              • CrossRef |
                                                                                                                                                                                                                                                              • PubMed |
                                                                                                                                                                                                                                                              • CAS |
                                                                                                                                                                                                                                                              • Web of Science® Times Cited: 45
                                                                                                                                                                                                                                                              • Verwandte Inhalte

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                                                                                                                                                                                                                                                                Unter Berufung auf Literatur

                                                                                                                                                                                                                                                                • Anzahl, wie oft zitiert. 49
                                                                                                                                                                                                                                                                1. 1 Raphael B. Merriman. Tram T. Tran. AASLD-Practice-Richtlinien: Die Vergangenheit, die Gegenwart und die Zukunft, Hepatologie. 2016. 63. 1, 31 Wiley Online Library
                                                                                                                                                                                                                                                                2. 2 Yao-Chun Hsu. Lein-Ray Mo. Chi-Yang Chang. Ming-Shiang Wu. Jia-Horng Kao. Wen-Lun Wang. Tzeng-Huey Yang. Chaur-Shine Wang. Ming-Feng Chiang. Chieh-Chang Chen. Yu-Jen Fang. Hsu-Wei Hung. Chun-Ying Wu. Jaw-Town Lin. Assoziation zwischen Serumspiegel von Hepatitis B-Oberflächenantigen am Ende der Entecavir-Therapie und Rezidivrisiko in E Antigen–Negative Patienten, klinische Gastroenterologie und Hepatologie. 2016 CrossRef
                                                                                                                                                                                                                                                                3. 3 Geoffrey Dusheiko. Philippa Easterbrook. Bringing zu einem Ende der Mutter-Kind-Übertragung von Hepatitis B: Eine Rolle für die quantitative B-Oberflächenantigen Hepatitis. Hepatologie. 2016 Wiley Online Library
                                                                                                                                                                                                                                                                4. 4 Dost Sarpel. Esha Baichoo. Douglas T. Dieterich. Chronische Hepatitis B und C-Infektion in den Vereinigten Staaten: eine Überprüfung der gegenwärtigen Richtlinien, Krankheitslast und Kosteneffektivität von Screening, Experten-Review von Anti-infektiösem Therapie. 2016. 14. 5, 511 CrossRef
                                                                                                                                                                                                                                                                5. 5 J. C. Chen. W. J. Jeng. R. N. Chien. C. M. Chu. Y. F. Liaw. Klinische Ergebnisse nach spontaner und Nukleos (t) id-Analogon-behandelten HBsAg seroclearance bei chronischen HBV-Infektion, Essbar Pharmakologie & Therapeutics. 2016. 43. 12, 1311 Wiley Online Library
                                                                                                                                                                                                                                                                6. 6 Fabien Zoulim. Fanny Lebossé. Massimo Levrero. Aktuelle Behandlungen für chronische Hepatitis-B-Virus-Infektionen, Current Opinion in Virologie. 2016. 18. 109 CrossRef
                                                                                                                                                                                                                                                                7. 7 Rolf Teschke. Gaby Danan. Diagnose und Behandlung von arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, Arzneimittelsicherheit. 2016. 39. 8, 729 CrossRef
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                                                                                                                                                                                                                                                                RELATED POSTS